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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

旅游“暖阳”：旅行社加班定制路线，老板喊话员工“归队”******

　　“旅游市场满血归来。”晚上11点，刚加班赶制完产品路线的林雪略显疲惫，但格外激动。

　　近段时间，林雪的电话响个不停。除了客户频繁来电咨询旅行社何时重启出游路线，此前合作过的专线人员、地陪以及景点酒店等从业者也不断递来合作橄榄枝。

　　“市场热潮即将来临，赶紧拿出产品方案。”一位合作伙伴迫切地催促着她。

　　时隔三年，旅游市场火速复苏，点燃元旦假期。而这只是序幕，1月8日起，我国全面放开入境，同程旅行数据显示，当天出入境机票订单量一度同比增长628%，创下2020年3月以来的峰值。这一天，中国香港与内地之间实现首阶段通关，使得中国香港成为入境机票的出发地第一名。

　　政策利好叠加春节，旅游市场正在开启狂欢。市场爆发带来的巨大商机，同样成了沉寂多年从业者们眼中的机遇。一时间，越来越多的旅行社活跃起来。老刘决心复出，其接受新京报贝壳财经记者采访时，已经紧锣密鼓地租赁办公室、招兵买马组建团队，筹备旅行社开业。

　　于老刘而言，此番回归，只为在行业复苏之际重新夺回一度失去的市场。

　　“诗和远方”潮涌

　　惬意地半躺在三亚沙滩上，喝着手里的椰汁，看着朋友在远处海里嬉笑打闹身影的那一刻，蒋珂深感久违的跨年乐趣。

　　“往年每逢元旦都会选择旅游跨年，疫情原因导致两年多时间没出过远门。现在必须得好好玩上几天，把之前失去的乐趣弥补回来。”蒋珂告诉贝壳财经记者。

　　作为2023年第一个小长假，旅游成为不少人元旦期间的首选，并奔赴心中的“跨年胜地”。

　　“能明显感觉到出来玩的人多了起来。”同样选择在元旦出游的90后唐晨印象深刻，在前往云南的飞机上，他发现机舱里坐满了乘客，“尽管无论机票还是酒店费用都比之前高出一截，但都无法阻止大家出游的热情。”

　　一位杭州网约车司机也告诉贝壳财经记者，元旦期间接到的订单远多于日常，“每天差不多要跑100多单。经常都是上一单还没跑完，系统就提示下一单进来了。客人的目的地也大多都是酒店和景区。”

　　久违的出游让多个城市在元旦期间游客数量激增。据文化和旅游部数据中心测算，2023年元旦假期，全国国内旅游出游5271.34万人次，同比增长0.44%。实现国内旅游收入265.17亿元，同比增长4.0%。

　　此外，携程2023元旦假期总结报告显示，近六成用户选择跨省游，元旦跨境机票预订量同比增长145%。据飞猪平台数据，元旦假期的跨省游和跨市游订单占比近八成，达到近一年峰值。其中“90后”和“00后”的年轻用户则是出游主力。

　　出游无疑是当下热词。贝壳财经记者在社交平台上搜索发现，不少网友或讨论出游计划，或分享行程和安排。此外，“这里海景绝了，太适合情侣跨年”“国内最爱的度假村，没有之一”等帖子亦引发关注。博主们在文章中分享一张张精美风景照片的同时，再配上详细的行程文字。而回复里则充满着“求攻略分享”“求价格”留言。

　　“之前每次内心萌发旅游念头时，总是只能靠老照片和视频来‘过瘾’。”唐晨告诉贝壳财经记者，自己已有两年时间没有出门旅游，即使节假日也选择在家宅着。如今难得的机会，自然希望玩个痛快，“根本没有省钱的念头，怎么开心怎么来。”

　　“消费者的追捧给旅游市场复苏带来生机。”经营着一家国际旅行社的韩可说，“大家都憋着一股劲儿，准备在接下来的时间里大干一场。”

　　多位导游在接受贝壳财经记者采访时表示，由于气候原因，元旦以及春节期间游客通常会选择前往三亚、云南等地度假，这也间接推动机票以及酒店价格上涨。

　　1月9日，贝壳财经记者在OTA(一般指在线旅游)平台搜索看到，各地前往三亚的机票价格均出现上涨趋势。以杭州出发为例，自春节法定假日计算，飞往三亚的机票大多为2290元全价票。不少酒店春节期间价格同样呈现上涨趋势。其中，三亚凤凰岛度假酒店高级海景大床房平时价格为924元，除夕入住价格则为1689元。

　　值得注意的是，贝壳财经记者在搜索时发现，大多数酒店春节期间房间均显示“售罄”。“现在想在春节期间入住好的酒店和房间，基本只能靠‘捡漏’。”一位导游说。

　　云南等多地酒店同样受到追捧。根据携程平台数据，元旦假期间西双版纳酒店均价为804元，价格涨幅达到1.7倍。大理酒店涨幅则达到36%，均价601元。

　　旅行社“集结”：召回队友

　　风口重新回来了。这是资深旅行社从业者老刘最深刻的认识。

　　2023年1月，老刘在朋友圈发布“复出”宣言，要再战江湖。此前近10年时间，老刘扎根国际旅游行业，每年都会带领游客前往几十个国家。

　　“最后一次带团从法国回来后就得到通知，开始在家等待。”老刘经历了三年起伏，从第一年的观望，到第二年转型切入国内旅游领域，最后在第三年时公司难以为继。吃完散伙饭后，老刘转身找了份朝九晚五的工作。

　　决心复出的第二天，老刘就向公司递交了辞职信，“在行业打拼这么多年了，舍不得彻底放弃，有时候晚上还会梦到带团出游的情景。得知市场复苏的消息后，肯定选择回来。”

　　老刘紧锣密鼓地租赁办公室、招兵买马组建团队，筹备起旅行社开业。他还给以往的员工打去电话，希望大家能“再搏一次”。

　　“过去三年确实让旅游行业流失了不少人才。”老刘告诉贝壳财经记者，旅行社要迅速重启，当下关键因素在于能否重新组建团队，“不少从业者在疫情期间转行。随着大家逐渐适应新的工作后，很多人都不太愿意回归。”

　　贝壳财经记者采访多位此前从事出境游工作的人员发现，对于“回归”，还是观望态度。

　　“之前做了很多年出境游，后来离职去了家短视频公司负责内容，一年多时间现在已经习惯了工作节奏。”接到老刘打来的电话，阿木犹豫再三最终还是回绝了邀请，“以前的东西都丢得差不多了，现在回去还要重新适应，实在没必要。”

　　一位自2021年转行到互联网公司工作的前从业者也向贝壳财经记者坦言，自己不大可能再从事旅游行业，“现在收入和之前差不多，工作还更加稳定，确实不太想回去。”

　　没能如愿将曾经的员工全部唤回，老刘并不在意。重开旅行社后不久，他已收到多份简历，其中不乏有着多年从业经验的“老人”，“还是有不少从业者希望能回到行业，毕竟随着市场复苏，未来会有大批游客出国游玩，势必也会将市场持续推向高潮。”

　　果断回归，也是不少人的选择。

　　“终于等到了今天。”刚从工商局注册完毕的郭苗一脸兴奋，她曾住在日本10多年，回国后和朋友合伙开了旅行社，专门跑日韩线路，一度随着国内游客境外游高峰期获利匪浅。

　　尽管2020年底将旅行社关停，但郭苗一直等待着行业复苏的机会，“这两年来几乎随时都在关注行业消息，也一直和国内外地接、酒店等资源保持着联系，就是盼着这一天早点到来。”

　　静待“下一站”爆发，定制路线抢跑出境游

　　1月8日起，随着中国取消入境核酸检测和集中隔离、优化内地与港澳人员往来等政策正式生效，上海、广州等机场迎来了防疫政策调整后的首批海外航班。

　　全面放开入境催热了消费者热情，也点燃了停滞三年的出境旅游行业。韩可正经历最为忙碌的开年。几分钟前，她刚挂断一天来第6位客户打来的咨询电话，“最近接到不少电话，都是来询问出国游事宜的。”

　　“出境游多年后终于重新放开，不少人希望能第一时间出国旅游。”韩可告诉贝壳财经记者，近期热衷旅游的玩家会选择国内景点，内心却同样希望能出境游玩。行业的复苏，会推动一波市场爆发。

　　林雪在一家国际旅行社负责项目定制策划，其告诉贝壳财经记者，目前市场逐渐恢复，不过，因为“航班供给”和“票价”等客观原因，要想完全达到之前的情况需要至少3个月时间。

　　“目前中国执行的国际航班数量远低于2019年。”林雪预计，“受此影响，出入境机票价格偏高，大部分游客或许碍于此类原因而选择继续观望等待。”

　　贝壳财经记者在多家OTA平台查询看到，近期出境游机票价格相对此前已经出现明显上浮。以杭州直飞普吉岛为例，2023年1月期间，机票裸价大多在2000元至3500元，而回程价格则在3000元至6000元，部分日期的机票价格更是上万元。这意味着以往3000元就能往返普吉岛，如今至少需要万元上下。

　　“这仅是机票单项，如果加上酒店、游玩等其他费用，单人出游的总费用很可能在2万至3万元。”林雪说。

　　高昂的费用并没有浇灭旅行社热情，林雪和同行仍在加班赶制出行方案。

　　“最近每天几乎都忙到晚上10点多。”林雪所在公司以境外游为主，几乎所有人都在忙着给此前合作的酒店、当地地陪等资源打电话，以沟通重启后的工作，以及整合彼此的资源进行新产品路线的设计。

　　“目前我们主要是针对东南亚市场进行相关出行方案的设计和推出。”林雪告诉贝壳财经记者，之所以首站选择东南亚国家，源于其对中国游客的入境政策相对宽松，部分目的地不仅可以免隔离，还能够办理旅游落地签，自然成为当下众多国内游客的首选。

　　“现在就是在和时间以及同行赛跑。”林雪分析，市场复苏后谁都希望能成为率先获利的人，目前公司最大的挑战在于如何适应新的市场，“以前设计的路线大多比较老旧，品质也根据团费参差不齐，而如今在判断了‘首批出行客户大多对价格不敏感，更在意品质’的基础上，设计了更适合他们游玩的路线。”

　　贝壳财经记者了解到，林雪所在公司已开始抢占部分独占资源。“和海外部分合作酒店以及景点签订了协议，在降低成本的情况下更利于以优廉的价格吸引客户。”林雪说。

　　韩可同样告诉贝壳财经记者，她正在联系此前合作过的境外地陪，就游客出行路线进行设计。不同于此前主要是走马观花，更倾向于将游客带往传统景点，此次她刻意将路线集中于深度文化、户外沉浸体验等产品上。“出境游恢复初期游客以个人和小团为主，他们更注重游玩品质。”

　　“不排除未来随着国内出入境情况的变化来增加供给，届时也会根据不同顾客的需求来制定路线，但目前肯定优先考虑更有境外游意向的小众群体。”韩可说。

　　民宿订单忙，“一天接30多个电话”

　　“这几天生意总算逐渐回暖，希望未来能越来越好。”在浙江杭州周边开设民宿的李立激动地在朋友圈写下“终于回来了”。

　　四年前，喜欢旅游的李立辞职并在杭州周边以近百万元盘下一家客栈，开始自己的民宿生活。

　　“最开始生意还不错，每天差不多有40%的入住率。”李立回忆，彼时尽管市场竞争激烈，但凭借多年驴友生涯所积攒的资源，以及通过短视频、图文等渠道的宣传推广，生意还算不错，“尤其是旅游旺季，房间都会订满。甚至需要提前一周才能订到房间。”

　　三年漫长的低谷期，李立曾无数次计划将民宿转让出去，但始终心有不甘。“总觉得希望还是会到来的，不愿意在黎明到来之前选择离开。”

　　2022年12月7日，“新十条”以及系列政策出台，民宿从业者期盼已久的日子到来。

　　随着旅游市场初步复苏，多地酒店、民宿入住率大幅提升。途家民宿数据显示，2022年12月30日至2023年1月2日，民宿预订量平均日增幅达两成，环比上月增长2倍。另外全国连住订单占比也增加341%。其中，西双版纳、西安、大理州、三亚、北海等相对温暖的城市，入住3天以上的民宿预订量同比上年增长6倍以上。

　　“最近这段时间确实接到不少订单电话，最多的时候一天接到30多个，这是之前不敢想象的。”在云南经营着一家民宿的张雨表示，自己和很多同行最近几天内都接到订房电话，几乎所有朝向好的房间都宣告售罄，还有不少客户咨询预订春节期间的房间。

　　张雨告诉贝壳财经记者，这三年来也有零散的订单，但相比之前仍有所减少，如今明显感到行业正在逐步回暖。他仔细盘算过，预计春节期间入住率将达到80%或者更高，“以前是担心没有订单，现在是担心人手不够。”

　　订单爆发，张雨对未来越发充满期待，“目前市场虽然有所恢复，但从节点上看，真正爆发还需要等待至少3个月时间。”

　　携程于1月5日发布报告称，春节期间旅游产品的预订量同比去年上涨45%，人均旅游花费同比提升53%。

　　伴随着客流逐步恢复，包括租车、餐饮在内的旅游产业链各个环节也得以复苏。

　　“很多游客更倾向于自由行。到了目的地后为了方便也通常会租车出游。”浙江一家租车公司负责人告诉贝壳财经记者，元旦期间店里近7成车辆被游客租走，现在已经接到春节预约车辆的电话。“不少同行都在交流车辆情况以提前做好合作计划，以免出现‘无车可租’的情况。”

　　杭州郊区一家饭店老板也感觉到生意明显升温，“前一年元旦虽然也有客人，但数量和规模显然没法和今年相比。假期3天饭店业绩也比去年提升了一倍多。”

　　“旅游产业的复苏，周边市场未来肯定也会持续爆发。”李立分析，“此前三年算是让行业洗牌，也给了经营者潜下心来思考的机会。如今市场重新复苏，短期内能不能接住是从业者们面临的挑战。毕竟未来要想重新立足，除了市场恢复的利好外，也考验着运营者自身的能力。”

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）